Foto: Shutterstock

Pod mikroskopem se odehrává fascinující drama, které by mohlo změnit náš pohled na regeneraci tkání a léčbu rakoviny. Představte si buňky, které se rozhodnou zemřít, ale místo toho přežijí a pomáhají obnovit poškozenou tkáň. Tento příběh buněčné odolnosti a regenerace přináší nové naděje i výzvy.

Autor původního článku: redakce

Objev buněk, které vzdorují smrti

Vědci z Weizmannova institutu věd objevili populaci buněk, které mohou zahájit proces programované buněčné smrti, přežít ji a poté rychle obnovit poškozenou tkáň. Jejich potomci se stávají mnohem odolnějšími vůči budoucímu poškození, což odhaluje mechanismus, který by mohl zlepšit hojení, ale také pomoci rakovinám vrátit se po léčbě.

Mechanismus přežití a regenerace

Tento objev odhaluje buněčný mechanismus přežití, který pomáhá těžce poškozené tkáni regenerovat a může také vysvětlit, proč se některé rakoviny vracejí po léčbě. Tkáň jako kůže a epitelové vrstvy, které pokrývají a lemují mnoho orgánů, mají pozoruhodnou schopnost obnovit se po rozsáhlém poškození. Vědci o této reakci, nazývané kompenzační proliferace, vědí přibližně půl století. Přesto přesně, jak buňky dokážou spustit tak dramatický růst, zůstávalo záhadou.

Fenomen byl poprvé dokumentován v 70. letech, kdy vědci vystavili larvy mouchy vysokým dávkám radiace. Navzdory velkému poškození epitelové tkáně byly larvy schopny regenerovat plně funkční křídla. Podobné regenerační reakce byly od té doby pozorovány u mnoha druhů, včetně lidí.

Role kaspáz v regeneraci

Nyní vědci z Weizmannova institutu věd říkají, že identifikovali molekulární mechanismus, který pomáhá vysvětlit, jak tento proces funguje. Jejich studie, publikovaná v časopise Nature Communications, poukazuje na překvapivou roli kaspáz, enzymů nejlépe známých pro pomoc při ničení buněk. Místo toho, aby pouze podporovaly buněčnou smrt, mohou kaspázy zřejmě pomoci určitým buňkám stát se odolnými vůči smrti. Tito přeživší se pak mohou podílet na obnově poškozené tkáně a mohou se dokonce stát lépe vybavenými pro odolání budoucímu zranění.

Stejná schopnost však může mít nebezpečnou stránku. Rakovinné buňky mohou tento mechanismus přežití využít, což potenciálně přispívá k nádorům, které se vracejí v agresivnější a léčbě odolnější formě. Tento objev by nakonec mohl pomoci vědcům vyvinout přístupy, které podporují opravu zdravé tkáně a zároveň snižují riziko recidivy rakoviny.

Když buněčná smrt podporuje přežití

Jedním z hlavních způsobů, jak tělo eliminuje nežádoucí buňky, je apoptóza, pečlivě řízená forma buněčné „sebevraždy“. Buňky mohou vstoupit do apoptózy, když zestárnou, poškodí se nebo obdrží molekulární signály, které jim říkají, že jejich čas vypršel. Proces zahrnuje několik kaspázových enzymů. Iniciátorová kaspáza nejprve aktivuje dráhu, po níž následují efektorové kaspázy, které rozkládají proteiny uvnitř odsouzené buňky.

Během posledních dvou desetiletí však vědci objevili, že apoptotické kaspázy nejsou omezeny pouze na zabíjení buněk. Práce vědců po celém světě, včetně laboratoře profesora Eli Aramy z Weizmannova oddělení molekulární genetiky, ukázala, že tyto enzymy se mohou také účastnit biologických procesů, které jsou nezbytné pro život. Arama, raný výzkumník těchto neletálních funkcí kaspáz, podezříval, že by mohly také pomoci řídit kompenzační proliferaci.

Identifikace buněk, které začínají umírat, ale přežijí

Aby to prozkoumali, tým vedený Dr. Tslilem Braunem z Aramovy laboratoře znovu vytvořil klasický experiment, který původně odhalil kompenzační proliferaci. Vědci vystavili larvy mouchy ionizujícímu záření, ale tentokrát použili moderní genetické nástroje k sledování regenerace epitelové tkáně v mnohem větším detailu.

„Chtěli jsme identifikovat buňky, které stisknou tlačítko sebedestrukce, ale přesto přežijí,“ vysvětluje Braun. „K tomu jsme použili zpožděný senzor, který hlásil buňky, ve kterých byla aktivována iniciátorová kaspáza, ale přesto přežily ozáření. Tak jsme objevili populaci buněk, které jsme nazvali DARE buňky. Nejenže tyto buňky přežily ozáření – rozmnožily se, opravily poškozenou tkáň a doplnily téměř polovinu z ní během 48 hodin.“

Význam DARE a NARE buněk

Objev vyvolal další otázku. Pokud DARE buňky tvořily téměř polovinu opravené tkáně, odkud pocházela zbytek? Vědci našli druhou skupinu buněk, které byly také odolné vůči smrti. Tyto buňky, nazvané NARE buňky, se lišily v jednom důležitém ohledu: jejich iniciátorová kaspáza nikdy nebyla aktivována.

„Identifikovali jsme další populaci buněk odolných vůči smrti, ale na rozdíl od DARE buněk neprojevily žádnou aktivaci iniciátorové kaspázy. Nazvali jsme je NARE buňky,“ říká Braun. „Ačkoli NARE buňky nakonec přispívají k regeneraci tkáně, nemohou to udělat samy: když jsme odstranili DARE buňky ze systému, kompenzační proliferace zcela zmizela. Také jsme zjistili, že umírající buňky v tkáni hrají roli v explozi regenerace – DARE buňky byly aktivovány signály od svých umírajících sousedů.“

Jak DARE buňky unikají svému osudu

Tým dále zkoumal, proč DARE buňky mohou přežít úrovně radiace, které způsobují, že okolní buňky podstupují apoptózu. Zjistili, že proces smrti začíná normálně uvnitř DARE buněk. Iniciátorová kaspáza se zapne, ale dráha se pak zastaví, než mohou vykonavatelné kaspázy dokončit destrukci buňky.

„Pozorovali jsme, že ačkoli je iniciátorová kaspáza v těchto buňkách aktivována, proces buněčné smrti se tam zastaví a nepostupuje do další fáze,“ vysvětluje Arama. „Podezřívali jsme, že protein známý jako molekulární motor byl za to zodpovědný – může připojit iniciátorovou kaspázu k buněčné membráně, čímž zabrání její aktivaci vykonavatelských kaspáz. Když jsme tento motorový protein umlčeli, DARE buňky pokračovaly v umírání a regenerace tkáně byla narušena. Nadměrná aktivace stejného motorového proteinu byla dříve spojena s růstem rakovinných nádorů, což naznačuje, že by to mohl být jeden z mechanismů, které umožňují rakovinným buňkám vyhnout se apoptóze.“

Přežití radiace a odolnost vůči smrti

Tento spojení je obzvláště důležité, protože léčby rakoviny, jako je radiace, často fungují tím, že poškozují nádorové buňky natolik, aby spustily jejich sebedestrukci. Nádory, které se vracejí po radioterapii, jsou často agresivnější a obtížněji léčitelné. Vědci proto chtěli vědět, zda buňky, které přežily počáteční dávku radiace, mohou předat svou odolnost budoucím generacím buněk.

„Chtěli jsme pochopit, zda je odolnost vůči smrti dědičná pro potomky buněk odolných vůči smrti, které přežily počáteční ozáření,“ říká Arama. „Zjistili jsme, že když je stejná tkáň ozářena podruhé, počet buněk, které zemřou během prvních několika hodin, je poloviční oproti tomu, co bylo pozorováno po prvním ozáření, a většina mrtvých buněk patří do populace NARE. Jinými slovy, potomci DARE buněk byli nalezeni jako výjimečně odolní – sedmkrát odolnější vůči buněčné smrti než buňky v původní tkáni. To může pomoci vysvětlit, proč se opakující se nádory stávají po radiaci odolnějšími.“

Regenerační smyčka a kontrola růstu

Zjištění naznačují, že přežití počátečního útoku může zanechat trvalé biologické dědictví. Potomci DARE buněk byli mnohem obtížněji zabitelní než buňky v tkáni, která nikdy nezažila první ozáření. Tato vlastnost by mohla být extrémně užitečná, když zdravá tkáň potřebuje zotavit se z poranění. U rakoviny však stejná výhoda přežití by mohla umožnit nebezpečným buňkám přetrvat navzdory léčbě.

Rychlá regenerace představuje další výzvu. Buňky potřebují rozmnožit se dostatečně, aby nahradily to, co bylo ztraceno, ale tento růst musí nakonec přestat. Jinak by se reakce na opravu mohla změnit v nekontrolovanou proliferaci. V závěrečné fázi studie vědci odhalili signalizační systém mezi DARE a NARE buňkami, který se zdá udržovat tuto rovnováhu.

„DARE buňky podporují růst blízkých NARE buněk, zřejmě tím, že vylučují růstové signály,“ poznamenává Arama. „Na oplátku NARE buňky vylučují signály, které inhibují růst DARE buněk. Ve skutečnosti jsme objevili negativní zpětnou vazbu mezi oběma populacemi buněk, která zabraňuje přerůstání.“

Od opravy tkáně k léčbě rakoviny

Experimenty byly provedeny na mouchách, takže bude zapotřebí další výzkum, aby se zjistilo, jak blízko tyto mechanismy fungují u lidí. Modely mouchy však opakovaně pomohly vědcům odhalit základní biologické procesy, které byly později nalezeny jako důležité paralely u lidí.

„Doufáme, že, jak tomu často bylo u modelů mouchy, znalosti získané zde mohou být přeloženy do pochopení mechanismů, které vyvažují růst a poskytují odolnost vůči buněčné smrti v lidských tkáních,“ uzavírá Arama. „Mnoho rakovin pochází z epitelových buněk, které ztratily normální kontrolu růstu, a mnoho tradičních léčeb rakoviny se snaží způsobit jejich sebedestrukci prostřednictvím apoptózy. Naše zjištění otevírají cestu k pochopení, proč takové léčby někdy selhávají a jak by mohly být zlepšeny. Výsledky také ukazují na nové způsoby, jak bychom mohli urychlit prospěšnou regeneraci zdravé tkáně po poranění.“

Zjištění tedy zdůrazňují dvě strany stejného biologického systému přežití. Mechanismus, který umožňuje zdravé tkáni zotavit se z devastujícího poškození, by mohl být potenciálně využit k zlepšení hojení. Současně pochopení, jak rakovinné buňky mohou tento mechanismus využít, by mohlo odhalit nové strategie pro prevenci přežití nádorů po léčbě a jejich návratu.

Na studii se také podíleli Naama Afgin, Dr. Lena Sapozhnikov a Dr. Keren Yacobi-Sharon z Weizmannova oddělení molekulární genetiky; Dr. Ehud Sivan z Weizmannova oddělení základních věd o životě; Prof. Andreas Bergmann z UMass Chan Medical School, Worcester, MA; a Prof. Luis Alberto Baena-Lopez z Centra molekulární biologie Severo Ochoa (CBM), Španělsko. Prof. Eli Arama je držitelem profesorského křesla Harryho Kaye pro výzkum rakoviny a vedoucím Crown Human Genome Center.