Foto: Shutterstock

Úvod do problému imunoterapie

Imunoterapie rakoviny byla považována za revoluční přístup v léčbě rakoviny, ale mnoho nádorů stále nachází způsoby, jak uniknout imunitnímu systému. Nový výzkum odhaluje skrytý trik: rakovinné buňky mohou balit imunitu blokující protein PD-L1 do drobných částic, které cirkulují tělem a oslabují účinek imunoterapie.

Autor původního článku: redakce

Proč imunoterapie rakoviny často selhává — Foto: Shutterstock

Nové objevy v oblasti imunoterapie

Vědci v Japonsku objevili, že málo známý protein UBL3 kontroluje tento proces a překvapivě běžné léky na snížení cholesterolu, známé jako statiny, mohou tento proces zastavit. Výzkum vedený profesorem Kunihirem Tsuchidou z Fujita Health University ve spolupráci s Tokijskou lékařskou univerzitou a Tokijskou lékařskou univerzitní nemocnicí se zaměřil na to, jak je PD-L1 selektivně naložen do malých extracelulárních vezikul (sEVs) a zda by tento proces mohl být terapeuticky cílen.

Role UBL3 a statinů

Pomocí široké škály technik, včetně molekulární a buněčné biologie, biochemických a farmakologických testů, vzorků od pacientů a bioinformatiky, vědci identifikovali ubiquitin-like 3 (UBL3) jako klíčový faktor, který kontroluje, jak je PD-L1 směrován do sEVs. Zjistili, že PD-L1 prochází dříve neznámou posttranslační modifikací zahrnující UBL3. Tato modifikace probíhá prostřednictvím disulfidové vazby a liší se od klasického procesu ubiquitinace.

Další experimenty ukázaly, že specifická aminokyselina, cystein 272 v cytoplazmatické oblasti PD-L1, je pro tuto modifikaci nezbytná. Když byly hladiny UBL3 v rakovinných buňkách zvýšeny, množství PD-L1 zabaleného do sEVs prudce vzrostlo, i když celkový PD-L1 uvnitř buněk zůstal nezměněn. Naopak, snížení hladin UBL3 vedlo k jasnému poklesu PD-L1 naloženého do vezikul a uvolněného mimo buňku.

Praktické důsledky pro léčbu rakoviny

Jedním z nejvýraznějších zjištění bylo, když tým zkoumal léky, které by mohly tento proces narušit. Objevili, že statiny, které jsou široce předepisovány ke snížení cholesterolu, silně blokují modifikaci UBL3. Všechny klinicky používané statiny testované ve studii snížily aktivitu UBL3, snížily modifikaci PD-L1 a prudce snížily množství PD-L1 tříděného do sEVs.

Tyto účinky se vyskytovaly při velmi nízkých koncentracích léků, které jsou dosažitelné u pacientů, a nebyly spojeny s toxickými účinky na buňky. Důležité je, že krevní vzorky od lidí s nemalobuněčným karcinomem plic ukázaly podobný vzorec. Mezi pacienty s vysokou expresí PD-L1 v nádoru měli ti, kteří užívali statiny, výrazně nižší hladiny sEVs obsahujících PD-L1 v krvi ve srovnání s pacienty, kteří statiny neužívali.

Budoucnost imunoterapie

Celkově tyto výsledky pomáhají vysvětlit, proč imunitní checkpoint inhibitory často selhávají a ukazují na praktický způsob, jak zlepšit jejich výkon. Studie odhaluje skrytý mechanismus, kterým rakovinné buňky šíří imunosupresivní PD-L1 prostřednictvím extracelulárních vezikul, což umožňuje nádorům oslabit imunitní odpovědi daleko za jejich bezprostřední prostředí.

Spojení této cesty se statiny je zvláště důležité, protože tyto léky jsou široce používány, levné a obecně bezpečné. To zvyšuje možnost, že by zjištění mohla být relativně rychle přeložena do klinické praxe. Jak poznamenávají vědci, „V dlouhodobém horizontu může tento výzkum vést k účinnější a dostupnější imunoterapii rakoviny. Může pomoci více pacientům těžit z léčby imunitními checkpointy, zlepšovat přežití a kvalitu života v reálných podmínkách.“