Foto: Shutterstock

Vědci z Johns Hopkins konečně rozluštili záhadu, která je trápila téměř dvě desetiletí. Jak může běžná střevní bakterie přispět k rozvoji rakoviny tlustého střeva? Odpověď se skrývá v toxinu, který tato bakterie produkuje a který poškozuje ochrannou vrstvu střeva, vyvolává chronický zánět a podporuje tvorbu nádorů.

Autor původního článku: redakce

Výzkumný tým vedený vědci z Johns Hopkins Kimmel Cancer Center, Bloomberg~Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy a Johns Hopkins University School of Medicine odhalil klíčový protein, který slouží jako vstupní brána pro tento toxin. Tento objev by mohl otevřít cestu k novým způsobům ochrany tlustého střeva před škodlivými účinky bakterií.

Odhalení klíčové role proteinu claudin-4

Protein zvaný claudin-4 byl identifikován jako zásadní bod pro připojení bakteriálního toxinu známého jako BFT. Tento objev umožnil vědcům vyvinout molekulární návnadu, která zachytí toxin dříve, než může poškodit buňky tlustého střeva. Tato strategie úspěšně ochránila myši před škodlivými účinky toxinu, což naznačuje možný nový přístup k prevenci bakteriálního poškození spojeného s rakovinou tlustého střeva.

„Učinili jsme několik pokusů identifikovat receptor, takže toto je vzrušující okamžik,“ říká Cynthia Sears, M.D., Bloomberg~Kimmel Professor of Cancer Immunotherapy a profesorka medicíny na Johns Hopkins. „Pochopení, jak bakteriální toxiny fungují, může otevřít dveře novým přístupům k detekci a terapii spojených onemocnění, včetně průjmu, rakoviny tlustého střeva a infekcí krevního řečiště.“

Jak běžná střevní bakterie podporuje rakovinu tlustého střeva

Výzkum se zaměřuje na bakterii Bacteroides fragilis, která se nachází ve střevech až 20 % zdravých lidí. Přítomnost této bakterie automaticky neznamená, že se u někoho rozvine rakovina, ale určité kmeny produkují silný toxin schopný narušit ochrannou vrstvu tlustého střeva, způsobit zánět a podpořit růst nádorů.

Toxin, známý jako B. fragilis toxin nebo BFT, byl zkoumán po mnoho let. V přelomové studii z roku 2009 publikované v Nature Medicine, Sears a její kolegové prokázali, že toxin může podporovat vývoj nádorů tlustého střeva. Jejich práce pomohla vytvořit důležité spojení mezi toxiny produkujícími střevní bakterie, chronickým zánětem a rakovinou tlustého střeva.

Identifikace chybějícího článku pomocí CRISPR

Aby vyřešili záhadu, vědci se obrátili na CRISPR, mocnou technologii pro úpravu genů, která umožňuje vědcům selektivně deaktivovat geny a zkoumat, co dělají. Maxwell White, kandidát na M.D./Ph.D., vedl úsilí o screening genomu pomocí CRISPR ve spolupráci s laboratoří Matthewa Waldora na Harvard Medical School.

Tým systematicky vypínal geny v epiteliálních buňkách tlustého střeva, aby zjistil, které z nich jsou nezbytné pro to, aby se toxin připojil a způsobil poškození. Jeden gen se dramaticky vyčlenil. Produkuje claudin-4, protein, který pomáhá sousedním buňkám tvořit těsné spoje, které omezují pohyb látek mezi buňkami a pomáhají udržovat střevní bariéru.

Nečekaný objev odhaluje novou strategii bakteriálního útoku

Identita receptoru vědce překvapila. Sears a další vědci očekávali, že BFT bude interagovat s proteinem zapojeným do buněčné signalizace, jako je receptor spojený s G proteinem. Tyto receptory fungují jako komunikační přepínače, které umožňují buňkám reagovat na signály z okolí. Claudin-4 však slouží velmi odlišnému účelu.

Objev také odhalil neobvyklý způsob, jakým bakteriální toxin funguje. BFT patří do třídy enzymů zvaných proteázy, které štěpí jiné proteiny. Většina proteáz působí přímo na své cíle, ale BFT se zdá vyžadovat samostatný receptor, než může dosáhnout a poškodit E-cadherin.

Chytrá molekulární návnada blokuje nebezpečný střevní toxin

Identifikace receptoru udělala více než jen vysvětlit, jak toxin funguje. Také vědcům dala nápad, jak ho zastavit. Pokud BFT potřebuje claudin-4 k připojení k buňkám tlustého střeva, možná by náhrada mohla toxin odlákat od jeho zamýšleného cíle.

Aby tuto možnost otestovali, tým vyvinul molekulární návnadu. Jednalo se o rozpustný protein nesoucí sekvence z claudin-4, navržený tak, aby přitahoval BFT, aniž by mu umožnil napadnout ochrannou vrstvu tlustého střeva.

Výsledky byly povzbudivé. Místo aby se BFT vázal na receptory claudin-4 na buňkách tlustého střeva, připojil se k návnadovým proteinům. Tím, že toxin zachytily, návnady úspěšně ochránily myši před poškozením způsobeným BFT.

Co tento objev může znamenat pro prevenci rakoviny tlustého střeva

Ačkoli nálezy identifikují slibný nový cíl, důležité otázky zůstávají. Vědci zjistili, že BFT se váže na claudin-4 a že blokování této interakce může chránit myši před poškozením způsobeným toxinem. Nicméně dosud nezachytili přesnou experimentální trojrozměrnou strukturu ukazující, jak se tyto dvě molekuly spojují.

Další experimenty budou také potřebné k určení, zda přístup s návnadou může bezpečně a účinně předcházet onemocněním souvisejícím s toxiny u lidí. Myší experimenty prokázaly ochranu proti poškození tkáně, ale neprokázaly, že strategie předchází rakovině tlustého střeva.

Původní článek: Scientists finally discover how a common gut bacterium can trigger colon cancer