Foto: Shutterstock

V tichu laboratoře na Kolumbijské univerzitě se skrývá příběh, který by mohl změnit pohled na Alzheimerovu chorobu. Vědci zde objevili, proč někteří lidé, i přes vysoké genetické riziko, zůstávají mentálně bystří až do svých osmdesáti let. Klíčem je vzácná mutace, která chrání mozek před škodlivým hromaděním proteinů.

Autor původního článku: redakce

Genetická záhada odolnosti

Kolumbijská univerzita odhalila biologický mechanismus, který by mohl vysvětlit tuto pozoruhodnou odolnost. Výzkum ukazuje na vzácnou genetickou mutaci v genu fibronectin (FN1), která chrání krevní cévy v mozku před poškozením, a tím otevírá novou cestu k léčbě Alzheimerovy choroby.

Tento objev navazuje na výzkum týmu publikovaný před dvěma lety, který se zabýval genovou variantou APOE ε4, silně spojenou s rizikem Alzheimerovy choroby. Vědci zjistili, že někteří lidé nesoucí APOE ε4 mají také vzácnou ochrannou mutaci v genu FN1. Fibronectin je protein, který pomáhá podporovat strukturu tkání. U lidí s APOE ε4 se však může nadměrně hromadit kolem krevních cév v mozku, což může ohrozit důležitý ochranný systém známý jako hematoencefalická bariéra. Vzácná mutace FN1 se zdá omezovat toto hromadění a s ním spojené poškození.

Od genetické stopy k mechanismu nemoci

„Tato nová studie nás posouvá od genetické stopy k mechanismu nemoci,“ říká Caghan Kizil, hlavní autor studie a profesor neurologických věd na oddělení neurologie a Taubově institutu pro výzkum Alzheimerovy choroby a stárnoucího mozku na Kolumbijské univerzitě Vagelos College of Physicians and Surgeons. „Věděli jsme, že změny ve fibronectinu mohou chránit před Alzheimerem, ale nevěděli jsme, proč je nadměrný fibronectin škodlivý. Tato studie nám poskytuje tento detailní mechanismus – a s ním i nápady, jak tuto přirozenou ochranu reprodukovat.“

Jak rizikový gen Alzheimeru oslabuje hematoencefalickou bariéru

Hematoencefalická bariéra slouží jako ochranná hranice mezi krevním oběhem a mozkem. Je tvořena těsně spojenými buňkami obklopujícími krevní cévy mozku a pečlivě reguluje, které látky mohou vstoupit do mozkové tkáně, zatímco pomáhá udržovat podmínky nezbytné pro odstranění potenciálně škodlivého odpadu. Když je tato bariéra poškozena nebo nadměrně propustná, látky, které by normálně byly udržovány venku, mohou snadněji vstoupit do mozku. Takové narušení může přispět k zánětu a dalším procesům zapojeným do neurologických onemocnění, včetně Alzheimerovy choroby.

Pro zkoumání role fibronectinu tým z Kolumbijské univerzity kombinoval několik pokročilých výzkumných přístupů. Zkoumali lidskou mozkovou tkáň a mozkomíšní mok, čirou tekutinu obklopující mozek a míchu, pomocí genetických a epigenetických analýz ke zkoumání změn v DNA a genové aktivitě. Jejich výzkum zahrnoval také sekvenování jednotlivých buněk, které odhaluje aktivitu jednotlivých buněk, a prostorové zobrazování pro zkoumání, kde v tkáních dochází k biologickým změnám. Další experimenty zahrnovaly modely lidských kmenových buněk, trojrozměrné kultury krevních cév a studie na zebrafish a myších.

Objev mechanismu poškození mozku fibronectinem

Jedním z experimentů bylo zvýšení lidského fibronectinu specificky v astrocytech, specializovaných podpůrných buňkách, které pomáhají udržovat hematoencefalickou bariéru a udržovat správnou funkci mozku. Zvýšení fibronectinu v těchto buňkách stačilo k narušení bariéry, což jí umožnilo stát se propustnější. Naopak snížení fibronectinu zlepšilo schopnost bariéry fungovat normálně. Tyto výsledky poskytly experimentální důkazy, že nadměrný fibronectin může přímo přispět k poškození hematoencefalické bariéry, spíše než se pouze objevovat vedle něj.

„Zvířecí experimenty nám umožnily jít za hranici asociace,“ říká Prabesh Bhattarai, spoluautor studie a výzkumný vědec v laboratoři Kizil. „Když jsme zvýšili fibronectin v astroglia, bariéra se stala propustnou. Když jsme snížili fibronectin, funkce bariéry se zlepšila.“

Potenciální nové léčby Alzheimerovy choroby

Potenciální důsledky jsou významné, protože APOE ε4 je nejsilnějším běžným genetickým rizikovým faktorem pro Alzheimerovu chorobu. Přibližně jeden z pěti lidí nese alespoň jednu kopii této genové varianty. I když nesení APOE ε4 nezaručuje, že někdo vyvine Alzheimerovu chorobu, zvyšuje to jejich pravděpodobnost vzniku nemoci. Pochopení, proč někteří nositelé zůstávají neovlivněni, by mohlo odhalit nové možnosti prevence a léčby.

Nejnovější zjištění naznačují několik možných přístupů. Jednou strategií by bylo zabránit škodlivému množství fibronectinu v hromadění kolem krevních cév v mozku. Další by zahrnovala blokování abnormálních buněčných signálů vyvolaných nadměrným fibronectinem. Třetí možností by bylo obnovit signalizaci růstových faktorů, která umožňuje astrocytům a buňkám krevních cév udržovat hematoencefalickou bariéru.

Výzkumníci již tyto možnosti zkoumají prostřednictvím laboratorních experimentů. Nicméně, převod objevu na léčbu bude vyžadovat značnou péči. Fibronectin vykonává základní funkce v celém těle, včetně podpory struktury tkání a pomoci při hojení poškozených tkání. Jakákoli budoucí terapie by proto musela cílit na jeho škodlivou akumulaci nebo účinky, aniž by narušovala tyto prospěšné aktivity.

„Tím, že ukazuje, jak fibronectin přispívá k časnému vaskulárnímu poškození, tato studie nám poskytuje nové terapeutické cíle a potenciální způsoby, jak měřit, zda léčby fungují,“ říká Richard Mayeux, předseda oddělení neurologie a spolupracovník na projektu. „Klinicky to spojuje hlavní genetický rizikový faktor pro Alzheimerovu chorobu s časným procesem nemoci, který může být možné modifikovat.“

Navzdory tomu, že tyto potenciální terapie zůstávají experimentální, objev nabízí slibný nový směr ve výzkumu Alzheimerovy choroby. Místo toho, aby se vědci zaměřovali pouze na poškození, které se vyvíjí, jak nemoc postupuje, mohou nakonec reprodukovat přirozenou genetickou obranu, která pomáhá chránit zranitelné mozky před tím, než dojde k významnému poškození.