Foto: Shutterstock

V laboratoři na University of Southern California (USC) se zrodil nový příběh, který by mohl změnit způsob, jakým bojujeme s rakovinou. Vědci zde objevili způsob, jak vytvořit potenciálně obnovitelný zdroj geneticky upravených imunitních buněk, které mohou útočit na rakovinu a posílit přirozenou obranyschopnost těla.

Autor původního článku: redakce

Objev, který mění pravidla hry

Výzkumníci se zaměřili na nezralé buňky, které se mohou vyvinout v mocné imunitní obránce. Vytvořili systém schopný generovat velké množství geneticky upravených buněk, které rozpoznávají nádory a pomáhají aktivovat přirozené obranné mechanismy těla. Tento průlom, popsaný ve studii publikované v časopise Cell, by mohl pomoci překonat některé z největších překážek, kterým čelí imunoterapie rakoviny, včetně obtíží s výrobou dostatečného množství imunitních buněk a jejich udržováním aktivními v těle.

Granulocyt-monocytové progenitory: Klíč k úspěchu

Tým vedený USC Stem Cell se zaměřil na typ nezralé imunitní buňky zvané granulocyt-monocytové progenitory (GMPs). Tyto buňky se normálně vyvíjejí v makrofágy a další imunitní buňky, které chrání tělo před infekcemi a účastní se imunitních reakcí. Výzkumníci zjistili, že GMPs mohou být rozsáhle pěstovány v laboratoři, přičemž si zachovávají schopnost vyvinout se ve funkční imunitní buňky. Mohou být také geneticky modifikovány k rozpoznání specifických rakovinových markerů a posílení širších imunitních odpovědí.

„Studie zavádí škálovatelnou a upravitelnou platformu GMP pro buněčnou imunoterapii a představuje koncepty, které podle nás mohou mít široké důsledky pro imunoterapii rakoviny i biologii kmenových buněk,“ uvedl Qi-Long Ying, MD, PhD, profesor biologie kmenových buněk a regenerativní medicíny na Keck School of Medicine of USC.

Makrofágy jako potenciální zbraně proti rakovině

Makrofágy patří mezi nejvšestrannější obránce imunitního systému. Jejich název pochází z řeckých slov znamenajících „velcí jedlíci“, což odráží jejich schopnost obklopit a pohltit bakterie, poškozené buňky a další nežádoucí materiál. Pomáhají také koordinovat imunitní reakce tím, že vysílají signály, které ovlivňují chování dalších imunitních buněk. Některé makrofágy mohou proniknout do nádorů a útočit na rakovinné buňky, což z nich činí atraktivní kandidáty pro imunoterapii rakoviny.

Jedna z obzvláště slibných aplikací zahrnuje solidní nádory, které zahrnují rakoviny tvořící masy v orgánech a tkáních. Stávající terapie založené na upravených T buňkách dosáhly největších úspěchů proti některým krevním rakovinám, ale léčba solidních nádorů se ukázala být obtížnější. Makrofágy nabízejí potenciálně odlišný přístup, protože přirozeně migrují do tkání a mohou proniknout do nádorů.

Vytváření obnovitelného zdroje imunitních buněk

Namísto pokusu o výrobu velkého množství zralých makrofágů se Shi Yue, MD, z laboratoře Yinga a jeho kolegové soustředili na GMPs, progenitorové buňky, které mohou produkovat makrofágy. Výzkumníci vyvinuli přesně definovanou směs chemikálií, která umožnila GMPs přežít a množit se po delší dobu v laboratoři. Směs zabránila buňkám předčasně se vyvíjet ve zralé imunitní buňky, čímž se zachovala obnovitelná populace progenitorů.

Dokonce i po rozsáhlém laboratorním rozšíření si GMPs udržely molekulární charakteristiky, které je definovaly. Důležité je, že si také zachovaly schopnost vyvinout se ve funkční makrofágy a další příbuzné imunitní buňky, když bylo potřeba. Tento přístup by mohl umožnit výrobu velkého množství upravených imunitních buněk z výchozí populace, kterou lze neustále rozšiřovat, místo opakovaného sběru a přípravy zralých buněk.

Testování v praxi a budoucí aplikace

Aby potvrdili, že metoda může být reprodukována, spolupracovníci v laboratoři Raviho Majetiho, MD, PhD, na Stanford University nezávisle prokázali, že GMPs mohou být udržovány po delší dobu a geneticky upravovány. Jejich výsledky poskytly další podporu pro spolehlivost techniky a její potenciální využití v budoucích buněčných terapiích.

Majeti, ředitel Institutu pro biologii kmenových buněk a regenerativní medicínu na Stanford University, poznamenal: „Tato metoda pro rozšíření a úpravu GMPs otevírá dveře k mnoha translačním aplikacím, podobně jako rozšíření a úprava T buněk. Již jsme prokázali úpravu těchto buněk k řízení několika silných funkcí a je toho ještě mnoho k prozkoumání.“

Inženýrství imunitních buněk k rozpoznání a útoku na nádory

Tým dále zkoumal, zda by tyto rozšiřitelné progenitorové buňky mohly být naprogramovány k boji proti rakovině. Geneticky upravili GMPs, aby nesly chimérický antigenový receptor, nebo CAR. Tento upravený receptor umožňuje imunitním buňkám identifikovat určitý molekulární marker na povrchu rakovinných buněk, což pomáhá nasměrovat jejich aktivitu na nádory.

Technologie CAR je již důležitou součástí imunoterapie rakoviny, zejména v léčbách, které modifikují pacientovy T buňky, aby rozpoznávaly a útočily na rakovinu. Výzkumníci z USC zkoumali, zda by podobná strategie mohla být aplikována na GMPs, což by jim umožnilo generovat upravené makrofágy a další imunitní buňky.

Vědci také vybavili některé z progenitorových buněk dalším signálem aktivujícím imunitu. Tato modifikace byla navržena tak, aby přilákala a stimulovala blízké imunitní buňky, včetně T buněk, které mohou pomoci vyvolat silnější útok proti rakovině.

Úspěchy v testech na myších

Po úspěšném rozšíření a úpravě GMPs z myší i lidí výzkumníci zkoumali jejich terapeutický potenciál v experimentech na myších. Když byly podány myším, progenitorové buňky se usadily v kostní dřeni a dalších místech zodpovědných za produkci krevních buněk. Tyto prostředí poskytla místa, kde GMPs mohly generovat další upravené makrofágy a příbuzné imunitní buňky.

Strategie může proto pomoci překonat rychlé vymizení, které omezilo terapie makrofágy, včetně přístupů hodnocených v nedávných klinických studiích. Výzkumníci testovali upravené buňky na myších s krevními rakovinami a solidními nádory. GMPs nesoucí CAR receptory zpomalily progresi onemocnění u obou typů rakoviny. Účinky byly ještě silnější, když progenitory nesly jak CAR receptory, tak další signál navržený k aktivaci dalších imunitních buněk.

Potenciální aplikace nad rámec léčby rakoviny

Vědci také zkoumali, zda by jejich přístup mohl pomoci léčit stavy zahrnující defektní imunitní obranu. V samostatném experimentu na myších studovali chronickou granulomatózní chorobu, dědičnou poruchu, která narušuje schopnost určitých imunitních buněk zabíjet škodlivé mikroby. Lidé s tímto stavem jsou obzvláště zranitelní vůči opakujícím se bakteriálním a plísňovým infekcím, protože jejich imunitní buňky nemohou účinně eliminovat některé patogeny.

Když výzkumníci podali GMPs myším s touto poruchou, buňky obnovily schopnost zvířat bojovat s bakteriální infekcí. Tento výsledek naznačuje, že obnovitelné, geneticky upravené progenitory imunitních buněk by mohly mít nakonec aplikace nad rámec rakoviny, včetně léčby dědičných imunitních nedostatků a potenciálně infekčních nemocí.

Širší lekce podle výzkumníků spočívá v tom, že vývojová fáze imunitní buňky může být stejně důležitá jako genetické modifikace použité k jejímu přeměně na léčbu. Inženýrstvím buněk před jejich úplným dozráním mohou vědci vytvářet terapie, které jsou snadněji vyrobitelné, přizpůsobivější a schopné udržet trvalý přísun specializovaných imunitních obránců.

„Naše studie naznačuje, že budoucnost imunoterapie může záviset nejen na navrhování lepších CAR receptorů, ale také na výběru správné vývojové fáze buňky,“ řekl Ying.