Foto: Zheng Zhong, Xinang Cao

Genetický přepínač a rakovina slinivky

Vědci z Duke-NUS Medical School objevili klíčový molekulární přepínač, který určuje, zda buňky rakoviny slinivky reagují na chemoterapii nebo jsou vůči ní rezistentní. Tento objev naznačuje možnost, jak některé z nejodolnějších nádorů přeměnit do stavu, kdy mohou stávající léky účinněji působit.

Autor původního článku: redakce

Studie, publikovaná v Journal of Clinical Investigation, vysvětluje, jak tento přepínač funguje na molekulární úrovni. Výsledky naznačují, že kombinace cílených terapií se standardní chemoterapií může zlepšit výsledky u pacientů, jejichž nádory již nereagují na léčbu.

Proč je rakovina slinivky tak obtížně léčitelná

Rakovina slinivky je jednou z nejsmrtelnějších rakovin na světě. V Singapuru je devátou nejčastější rakovinou, ale čtvrtou hlavní příčinou úmrtí souvisejících s rakovinou. Protože se příznaky často objevují pozdě a současné léčby mají omezený dopad, většina pacientů závisí na chemoterapii, která obvykle poskytuje pouze skromný přínos.

Během posledního desetiletí vědci identifikovali dva hlavní molekulární podtypy rakoviny slinivky: klasický a bazální. Nádory v klasickém podtypu mají tendenci být na buněčné úrovni více organizované a pacienti s touto formou mají větší pravděpodobnost, že budou reagovat na léčbu. Naopak bazální podtyp nádory jsou více neorganizované a agresivní a často jsou rezistentní vůči chemoterapii.

Role GATA6 v chování nádorů

Výzkumný tým se zaměřil na gen zvaný GATA6, který pomáhá udržovat buňky rakoviny slinivky ve více strukturovaném a méně agresivním klasickém stavu. Když jsou hladiny GATA6 vysoké, nádory mají tendenci růst organizovaněji a je pravděpodobnější, že budou reagovat na chemoterapii. Když hladiny GATA6 klesnou, buňky ztrácejí tuto strukturu, stávají se agresivnějšími a je těžší je léčit.

Profesor David Virshup z programu Cancer & Stem Cell Biology na Duke-NUS, hlavní autor studie, uvedl: „Věděli jsme, že buňky rakoviny slinivky mohou přepínat mezi těmito dvěma stavy. Co jsme nechápali, byl mechanismus, který tento přepínač řídí. Identifikací dráhy, která potlačuje GATA6, máme nyní jasnější představu o tom, jak se nádory stávají rezistentními – a potenciálně jak tento proces zvrátit.“

Dráha KRAS a ERK řídí přepínač

Výzkumníci vystopovali přepínač k řetězci signálů uvnitř buněk rakoviny slinivky. Gen zvaný KRAS, který je mutován v téměř všech rakovinách slinivky, vysílá konstantní růstové signály, které pohánějí vývoj nádoru. KRAS předává tyto signály prostřednictvím partnerského proteinu známého jako ERK, který předává pokyny dále uvnitř buňky.

Když se dráha ERK stane velmi aktivní, chrání jiný protein, který zasahuje do produkce GATA6. Jak hladiny GATA6 klesají, rakovinné buňky ztrácejí svou organizovanou strukturu, přecházejí k agresivnějšímu bazálnímu stavu a stávají se mnohem méně citlivými na chemoterapii.

Použitím genetického screeningu, molekulární analýzy v rakovinných buňkách a léčby léky tým prokázal, že blokování dráhy KRAS a ERK zvedá toto potlačení. Když k tomu dojde, hladiny GATA6 opět stoupají. Rakovinné buňky se pak vracejí k více organizovanému stavu a znovu získávají citlivost na chemoterapii.

Kombinovaná terapie ukazuje silnější účinky

Studie také zjistila, že vyšší hladiny GATA6 samy o sobě činí buňky rakoviny slinivky citlivějšími na léčbu. Když byly léky, které inhibují dráhu KRAS a ERK, kombinovány se standardní chemoterapií, protinádorové účinky byly silnější než při použití každého přístupu samostatně. Tento zvýšený přínos se však objevil pouze tehdy, když byl přítomen GATA6, což zdůrazňuje jeho ústřední roli při určování, kteří pacienti by mohli mít největší prospěch z kombinované terapie.

Tato zjištění pomáhají objasnit, proč pacienti s vyššími hladinami GATA6 často lépe reagují na určité chemoterapeutické režimy. Poskytují také vědecký základ pro probíhající klinické studie, které testují nové léčby zaměřené na KRAS a související dráhy.

Profesor Lok Sheemei, prozatímní prodekan pro výzkum na Duke-NUS, uvedl: „Rakovina slinivky zůstává jednou z nejtěžších rakovin k léčbě. Tato zjištění poskytují mechanistické vysvětlení, proč nádory špatně reagují na chemoterapii a nabízejí racionální strategii pro kombinaci cílených terapií se stávajícími léky.“

Širší důsledky pro jiné rakoviny poháněné KRAS

Důsledky mohou přesáhnout rakovinu slinivky. Mnoho dalších rakovin poháněných mutacemi KRAS vykazuje podobné posuny v chování buněk a reakci na léčbu. Pochopení, jak rakovinné buňky přecházejí mezi různými stavy, by mohlo pomoci vědcům řešit rezistenci na terapii u dalších typů rakoviny.

Profesor Patrick Tan, děkan a předseda Cancer and Stem Cell Biology na Duke-NUS, komentoval: „Tato práce ukazuje, jak základní věda může odhalit akční poznatky o rezistenci na léčbu. Pochopení, jak rakovinné buňky přepínají stavy, nám dává strategičtější způsob, jak navrhnout kombinované léčby.“

Duke-NUS Medical School je mezinárodně uznávaná pro své vedení v lékařském vzdělávání a biomedicínském výzkumu, kombinující základní objevy s translační odborností pro zlepšení zdravotních výsledků v Singapuru i mimo něj.