Foto: Shutterstock

Genová mutace a její vliv na schizofrenii

Vědci z Massachusetts Institute of Technology (MIT) objevili novou genovou mutaci, která může vysvětlit, proč pacienti se schizofrenií mají potíže s aktualizací svého chápání reality. Tato mutace narušuje mozkový okruh zapojený do flexibilního rozhodování, což způsobuje, že myši setrvávají u zastaralých voleb, i když se podmínky mění. Výzkumníci identifikovali problém v klíčové dráze mezi thalamem a prefrontální kůrou. Aktivací tohoto okruhu byli schopni obnovit normální chování, což vzbuzuje naději na budoucí terapie.

Autor původního článku: redakce

Genetické stopy a riziko schizofrenie

Schizofrenie má silnou genetickou složku. V obecné populaci se toto onemocnění vyvine asi u 1 % lidí. Toto riziko se zvyšuje na 10 %, pokud je postižen rodič nebo sourozenec, a stoupá na 50 % u jednovaječných dvojčat. Vědci ze Stanley Center for Psychiatric Research v Broad Institute identifikovali více než 100 genových variant spojených se schizofrenií prostřednictvím studií asociace celého genomu. Mnoho z těchto variant se však nachází v nekódujících oblastech DNA, což ztěžuje interpretaci jejich účinků. Aby to vyřešili, výzkumníci použili sekvenování celého exomu, což je metoda zaměřená na protein-kódující oblasti genomu. Tímto přístupem identifikovali mutace přímo v genech. Analyzováním asi 25 000 sekvencí od lidí se schizofrenií a 100 000 od kontrolních subjektů tým identifikoval 10 genů, kde mutace významně zvyšují riziko rozvoje tohoto onemocnění.

Jak genová mutace mění funkci mozku

V nové studii vědci vytvořili myši nesoucí mutaci v jednom z těchto genů, grin2a. Tento gen produkuje část NMDA receptoru, který je aktivován neurotransmiterem glutamátem a běžně se nachází na neuronech. Tingting Zhou pak zkoumala, zda tyto myši vykazují chování podobné těm, které jsou vidět u schizofrenie. Zatímco symptomy jako halucinace a bludy (ztráta kontaktu s realitou) nelze přímo modelovat u myší, vědci mohou studovat související problémy, jako je obtížnost interpretace nových smyslových informací. Po léta vědci navrhovali, že psychóza může být výsledkem snížené schopnosti aktualizovat přesvědčení, když jsou k dispozici nové informace.

Experiment odhaluje pomalejší rozhodování

Aby tuto myšlenku otestovala, Zhou navrhla úkol, kde myši musely volit mezi dvěma pákami, aby získaly odměnu. Jedna páka byla nízko-odměnová – myši potřebovaly šest stisknutí, aby získaly jednu kapku mléka. Druhá nabízela vyšší odměnu, dodávající tři kapky na stisk. Zpočátku všechny myši preferovaly možnost s vysokou odměnou. Postupem času se však úsilí potřebné pro tuto možnost postupně zvyšovalo, zatímco páka s nízkou odměnou zůstávala nezměněna. Zdravé myši přizpůsobily své chování, jak se podmínky měnily. Když se úsilí potřebné pro možnost s vysokou odměnou stalo srovnatelným s možností s nízkou odměnou, nakonec přešly a zůstaly u jednodušší volby. Myši s mutací grin2a se chovaly jinak. Pokračovaly ve střídání mezi možnostmi po delší dobu a zpožďovaly se v rozhodnutí pro efektivnější volbu.

Identifikace klíčového mozkového okruhu

Pomocí funkčního ultrazvukového zobrazování a elektrických záznamů výzkumníci identifikovali mediální dorzální thalamus jako oblast mozku nejvíce ovlivněnou mutací. Tato oblast se spojuje s prefrontální kůrou, tvořící thalamokortikální okruh, který podporuje rozhodování a výkonnou kontrolu. Neurony v mediálním dorzálním thalamu se zdály sledovat změny v hodnotě různých voleb. Výzkumníci také pozorovali odlišné vzorce neuronální aktivity v závislosti na tom, zda myši zkoumaly možnosti nebo se rozhodovaly.

Reverze symptomů aktivací okruhu

Tým také demonstroval, že mohou zvrátit behaviorální účinky mutace. Pomocí optogenetiky upravili neurony v mediálním dorzálním thalamu, aby reagovaly na světlo. Když byly tyto neurony aktivovány, myši se začaly chovat více jako ty bez mutace. Ačkoli pouze malá část pacientů se schizofrenií nese mutace v grin2a, výzkumníci naznačují, že dysfunkce v tomto okruhu může představovat sdílený mechanismus, který je základem kognitivních poruch u některých pacientů. Zaměření na tuto dráhu by mohlo otevřít nové možnosti pro léčbu. Tým nyní pracuje na identifikaci konkrétních složek v rámci okruhu, které by mohly být cíleny léky.

Výzkum byl financován několika organizacemi, včetně National Institutes of Mental Health a Stanley Center for Psychiatric Research.